上一部中汉尼拔找机会逃离了监狱，从此消失得无影无踪，而丽丝则根据他提供的线索抓住了杀人魔比尔，从此一战成名，顺利成为了联邦调查局探员。
丽丝几年后丽丝通过努力当上了一支作战小队的指挥官。这天上级安排了一个抓捕女毒贩的任务，丽丝早早地就带着手下埋伏过去了，但中途发生了意外，女毒贩竟然抱着婴儿出来了，丽丝很果断随即宣布取消行动。然而一名从外地临时调过来的探员却不听指挥，为了表现自己硬要执行任务，掏枪的一瞬间还被毒贩发现了，于是双方爆发了激烈的枪战。最终导致6人死亡，包括一名探员五名毒贩，而丽丝还当着孩子的面杀了他的毒贩母亲，虽然是被逼无奈，但她还是很懊恼放声痛哭。同时经过媒体的传播，这件事的影响及其恶劣，虽然是那名探员惹的祸，但是丽丝却要背这个锅。上级们一股脑的批斗丽丝，让丽丝承担所有的责任。然而正起兴之时，一个打过来的电话却结束了批斗大会。
原来是有人暗中帮了丽丝一把，这个人正是本片的大反派，一位有权有势的富豪，曾经被汉尼拔毁过容，具体是怎么毁容的还要从他的性取向开始说起。他喜欢孩子并经常用巧克力把孩子诱惑到家中做坏事，而汉尼拔恰好是他的心理医生。有一次不知天高地厚的他竟然对汉尼拔起了色心，将其诱惑到家中后便开始摆弄他的玩具，而汉尼拔也是早有准备骗他吸了一些迷药，又让他用玻璃渣子割下脸上的肉喂狗，他果然照做了。事后富豪不仅彻底毁容，双腿残疾还落下了一身病。他愤怒极了，因此把汉尼拔当成了一生的敌人。
富豪和汉尼拔回到现实中，富豪肯定不是白帮忙，他想让丽丝帮帮他找到汉尼拔。因为丽丝算是最懂汉尼拔的人了，而且两人还有一层剪不断理还乱的关系。在上级的劝说下丽丝只能同意并来到了富豪的别墅庄园。到了别墅内，富豪拿出了一张X光片，这张光片是汉尼拔撕咬女护士时被护工黑人打折胳膊的片子，也是从黑人手里买来的，但他没说是买的。即便如此丽丝还是根据录像带找到了这个黑人。
毁容的富豪丽丝立刻来到护工家，要了更多的片子以及录像带，另外护工还透露这个汉尼拔只吃没礼貌的人，自己比较有礼貌才活到了今天，但这些对寻找汉尼拔并没有什么作用。就在一筹莫展之际，一封信寄了过来，正是汉尼拔写的。丽丝心头一惊，倒不关心信上的内容，只想知道汉尼拔从哪里写的，这就有点困难了，一来这种信纸很普遍，能从全世界上千家店铺买到。二来经过快递公司的二次邮递发件人信息也没什么价值。幸亏香水专家在信件上闻到了一种罕见的味道叫做龙涎香，产自鲸鱼，只有日本欧洲几个国家的香水店使用，这样的话范围就大大缩小了，不过这显然是汉尼拔故意留下的线索。丽丝不管那么多了，随即联系了这几个国家的警局，让他们把香水店的监控录像邮寄过来。
香水另一边汉尼拔其实逃到了意大利的佛罗伦萨城，混的有模有样，即将成为一家图书馆的馆长。这天一名督察找到了他来调查前任馆长失踪一案，不用猜也知道，前任馆长已经变成了他的下酒菜了，但他肯定是不会说的，三言两语就把督察打发走了。
督察回到警局，警察同事正在复制香水店的监控录像好发给丽丝，这上面正好有汉尼拔挑选香水的镜头，督察这才意识到此人不简单，一跟踪发现汉尼拔每到一个地方都会抹点指纹，连喝饮料的杯子都不放过，是罪犯无疑了。回去后登录FBI的
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